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Alpha助力發(fā)現(xiàn)小分子化藥耐藥性

2019-12-25 09:59:27來源：珀金埃爾默關(guān)鍵詞：珀金埃爾默閱讀量：2020
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　　【儀器網(wǎng) 珀金埃爾默】 Alpha助力發(fā)現(xiàn)小分子化藥耐藥性大部分化療藥物如鉑類藥物等，都是通過破壞腫瘤細(xì)胞中的DNA來抑制細(xì)胞的生長，從而達(dá)到治療效果。然而，“聰明”的腫瘤可以采用另一種替代性的DNA跨損傷合成(translesion synthesis,TLS)途徑來完成復(fù)制并獲得耐藥性。針對TLS的靶向化治療是非常有前景的開發(fā)方案。
 
　　來自麻省理工學(xué)院和杜克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種可阻斷TLS途徑的小分子化合物并發(fā)表在CELL上。同時(shí)，用這種化合物和順鉑聯(lián)合治療體外腫瘤細(xì)胞和荷瘤小鼠時(shí)，都有顯著的效果。
 
　　這樣有臨床應(yīng)用潛力的明星分子是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？
 
　　在哺乳動物細(xì)胞中，TLS的發(fā)生包括兩個(gè)步驟，首先插入TLS DNA聚合酶，如POL kPOL i、POL h或REV1，在損傷處引入一個(gè)核苷酸；接下來是募集b族聚合酶復(fù)合物POL z (POL z4: REV3L/REV7/POLD2/POLD3)進(jìn)行3’端的延伸。而其中起主要作用的是約100個(gè)氨基酸的REV1 C-terminal domain (CTD)，它可以招募插入TLS的其他聚合酶POL k、POL i和POL h，并通過與REV7的相互作用來招募POL z。
 
　　基于此，作者首先分別構(gòu)建了His8-tagged REV7/3和FLAG-tagged POL k RIR-REV1 CTD表達(dá)系統(tǒng)并對融合蛋白進(jìn)行純化，然后基于ELISA方法對化合物庫中高達(dá)~10000種化合物進(jìn)行篩選，并將目標(biāo)鎖定了JH-RE-06。
 
　　然后作者采用高靈敏定量AlphaScreen技術(shù)，通過抗FLAG供體微珠、抗His受體微珠構(gòu)建勻相反應(yīng)體系，進(jìn)一步確定了化合物JH-RE-06對REV1-REV7的阻斷作用，并得出了其IC50值為0.78 mM。
 
　　隨后，作者在分別在多種人類癌細(xì)胞和人類黑色素瘤小鼠模型上進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)此化合物可以提高癌細(xì)胞對順鉑類化合物的敏感性和長期化療的有效性，并對其他以DNA為作用靶標(biāo)的類似藥物，都有同樣的類似效果。
 
　　作者用清晰的思路論述了篩選和驗(yàn)證化合物的過程，并進(jìn)一步討論了化合物耐藥性機(jī)制：JH-RE-06能與Rev1結(jié)合并生成二聚體，而一旦形成這樣的二聚體結(jié)構(gòu)，則不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結(jié)合，直接阻止了TLS的發(fā)生和癌細(xì)胞的快速復(fù)制，同時(shí)，也更進(jìn)一步制止了突變產(chǎn)生的可能性，避免了癌細(xì)胞獲得耐藥性。
 
　　在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，采用ALPHA技術(shù)對初篩得到的化合物JH-RE-06的功能驗(yàn)證是非常重要的一步：
 
　　ALPHA的方法采用單體氧作為能量擴(kuò)散的載體，其擴(kuò)散距離可以達(dá)到200nm，發(fā)光原理為化學(xué)反應(yīng)發(fā)光，具有背景干凈、信噪比高的特點(diǎn)，同樣適合于復(fù)雜樣品的檢測，如組織液、血清、組織裂解液等，步驟少、方法簡單、均相反應(yīng)、不需要洗滌，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量更高。同時(shí)推薦選擇具有HTS ALPHA檢測模塊的多功能酶標(biāo)儀進(jìn)行抗體的篩選，可以大大縮短檢測時(shí)間。
 
參考文獻(xiàn)
 
　　Jessica L. Wojtaszek, Nimrat Chatterjee, et al. ;(2019).A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy. Cell. 178, 1–8,June 27
 
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